經皮冠狀動脈介入治療后血小板治療進展
發(fā)布時間：2022-01-14 15:34:14
發(fā)布者：創(chuàng)始人
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摘要
抗血小板治療是接受經皮冠狀動脈介入治療患者術后的基礎治療，近年來新的抗血小板治療策略層出不窮，但平衡出血與缺血風險仍然是當前的研究熱點。該文將重點解讀2021年發(fā)布的抗血小板治療領域的重要研究，包括STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等，以期為臨床實踐提供指導。
長期以來，雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術后患者預防冠狀動脈和腦血管血栓事件發(fā)生的標準治療方法，但如何平衡抗血小板治療中的出血與缺血風險仍是當前的研究熱點［1］。近期已有研究表明，某些患者可從縮短或延長DAPT時間中獲益［2］。此外，新抗栓策略（如長期P2Y12受體抑制劑單藥療法、抗血小板治療基礎上應用低劑量Xa因子抑制劑，以及血小板功能或基因型指導的升階或降階治療）也顯示出良好的有效性和安全性［1］。
從2021年美國心臟病學會（ACC）年會到歐洲心臟病學會（ESC）年會，我們見證了多項抗栓相關研究領域重磅成果的公布，如STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等。這些研究分別從急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）急性期的降階治療、特殊人群抗栓策略、長期單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）藥物選擇等方面，探索了不同抗血小板治療策略對PCI術后患者的凈臨床獲益，具有重要的臨床指導意義。本文重點解讀2021年抗栓領域的重要研究，以期為臨床實踐提供指導。
2021年ESC年會期間發(fā)布的STOPDAPT-2 ACS研究是由日本學者發(fā)起的系列研究之一，復制了已發(fā)表的STOPDAPT-2研究方案［3］，但僅入選ACS患者，排除了高出血風險人群。旨在第二代藥物洗脫支架置入后的ACS患者中比較，1個月DAPT（其后采用氯吡格雷SAPT）與傳統(tǒng)12個月DAPT的安全性和有效性。結果顯示，ACS患者PCI術后1年時，接受1個月DAPT與12個月DAPT的患者相比，在凈不良臨床事件［包括心血管死亡/心肌梗死/明確的支架血栓/卒中/心肌梗死溶栓試驗（TIMI）定義的大出血和小出血］發(fā)生率方面未達到非劣效性（3.20%比2.83%，HR=1.14，95%CI 0.80~1.62，P非劣=0.06）；在主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、明確的支架血栓及卒中）方面，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（2.76%比1.86%，HR=1.50，95%CI 0.99~2.26）；在TIMI大出血和小出血事件方面，1個月DAPT較12個月DAPT明顯降低出血風險（0.54%比1.17%，HR=0.46，95%CI 0.23~0.94）。STOPDAPT-2 ACS研究未取得陽性結果的原因之一可能是DAPT時間過短。一項對比藥物洗脫支架置入術后短期DAPT轉SAPT策略和長期DAPT效果的薈萃分析表明，與3個月DAPT轉SAPT患者相比，1個月DAPT轉SAPT的患者支架內血栓、心肌梗死風險呈增高趨勢［1］。另外，既往TWLIGHT［4］和TICO［5］研究都是在PCI術后予DAPT 3個月后降階為P2Y12受體抑制劑單藥治療，結果顯示與長期DAPT治療組相比，DAPT 3個月后降階為P2Y12單藥治療的凈臨床獲益明顯提升。行PCI的冠心病患者中，具有高出血風險者占比可達45%［6］，而既往的隨機對照臨床研究往往排除了此類患者。2021年ESC年會期間發(fā)布的MASTER DAPT研究是一項全球多中心隨機對照研究，也是全球首個在高出血風險冠心病患者中探索最佳DAPT方案的隨機對照研究，納入了4 579例置入第二代藥物洗脫支架的患者，在接受1個月DAPT后，被隨機分配到標準DAPT（中位DAPT時間193 d）或縮短DAPT（中位DAPT時間34 d）組，并根據患者是否有口服抗凝藥適應證再次分組。隨訪1年結果顯示，在凈不良臨床事件［包括全因死亡、心肌梗死、卒中、出血學術研究聯(lián)合會（BARC）定義的3或5型大出血的復合終點］發(fā)生率方面，縮短DAPT組非劣效于標準DAPT組（7.5%比7.7%，P非劣<0.01）；在主要不良心腦血管事件（包括全因死亡、心肌梗死、卒中復合終點）方面，縮短DAPT組非劣效于標準DAPT組（6.1%比5.9%，P非劣=0.001）；在大出血和臨床相關非大出血（6.5%比9.4%，P優(yōu)效<0.001）及BARC 2型出血（4.5%比6.8%，95%CI -3.59~-0.9）方面，縮短DAPT組均優(yōu)效于標準DAPT組［7］。MASTER DAPT是一項開放標簽研究，抗血小板藥物的種類由醫(yī)生決定。該研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷是使用最頻繁的抗血小板藥物；標準DAPT組中使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的患者占78.7%，縮短DAPT組中使用氯吡格雷單藥治療的患者占53.9%。由此可見，對高出血風險患者，多數醫(yī)生首選的抗血小板藥物是氯吡格雷，可能是考慮到使用氯吡格雷更利于達到出血與缺血風險的平衡，從而使患者獲益最大。MASTER DAPT研究結果也證實，對于高出血風險患者，予以氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林1個月后轉為氯吡格雷單藥治療是優(yōu)化的抗栓方案。TARGET SAFE研究是一項由韓雅玲牽頭、正在開展的前瞻性、雙盲、非劣效、多中心、隨機對照臨床試驗，旨在評估高出血風險患者PCI術后1個月或6個月DAPT治療方案的臨床安全性和有效性［8］，期待此研究結果的發(fā)布為我國具有高出血風險的冠心病患者提供一種安全、有效的治療策略。三、穩(wěn)定期冠心病患者長期SAPT選擇：氯吡格雷或阿司匹林對于PCI術后穩(wěn)定期患者的長期SAPT藥物選擇，目前臨床仍以阿司匹林為主［9, 10］。韓國學者開展的HOST-EXAM研究的結論已在2021年ACC會議上發(fā)布［11］。研究對象為PCI術后接受（12±6）個月DAPT、無臨床事件的患者，隨機分為單用阿司匹林或者氯吡格雷治療組，該研究證實PCI術后長期使用氯吡格雷單藥治療的臨床凈獲益優(yōu)于阿司匹林，每治療51例患者，氯吡格雷可減少1例凈不良臨床事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、ACS再入院，BARC≥3型出血）。2021年ESC年會期間，HOST-EXAM研究的成本-效益分析結果被予以公布。該分析進一步討論PCI術后患者長期使用氯吡格雷或阿司匹林單藥治療的成本效益。研究顯示，在英國和美國，終生使用氯吡格雷單藥治療的整體醫(yī)療費用較阿司匹林更低，而韓國則相反。原因在于醫(yī)療體制和藥品價格不同，在英國和美國，氯吡格雷與阿司匹林的價格差異小，而在韓國兩者差異較大。因此研究者認為在氯吡格雷和阿司匹林價格差異較小的國家，氯吡格雷應該成為長期SAPT的首選。STOPDAPT-2 ACS及MASTER-DAPT研究分別回答了高缺血風險、高出血風險人群PCI術后抗血小板治療降階策略問題。高缺血風險人群可選擇DAPT 3個月降階為P2Y12受體抑制劑單藥治療，或替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療1個月降階為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT。而高出血風險患者可進行DAPT 1個月后轉為P2Y12受體抑制劑單藥治療。2017年ESC DAPT指南和2021年中國DAPT共識均推薦，對于出血風險較高的慢性冠狀動脈綜合征患者可考慮1~3個月的DAPT，而對于出血風險較高的ACS患者可考慮3~6個月DAPT后停用P2Y12受體抑制劑。新研究結果的發(fā)布將為高出血風險患者DAPT療程及停用DAPT后抗血小板藥物的選擇提供新的證據。但是，目前對于兼具高缺血及高出血風險（即雙高風險）人群的最佳抗血小板治療策略并不明確，是臨床工作中最為棘手的難題［12］。由韓雅玲主持的OPT-BIRISK研究是全球第一個探索雙高風險ACS患者最佳抗血小板策略的大規(guī)模雙盲、安慰劑隨機對照研究，已完成7 700余例ACS患者的入選，研究目的是評估PCI術后使用氯吡格雷單藥治療較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT策略是否能減少出血事件［13］。未來OPT-BIRISK研究結果的公布將為臨床雙高風險人群的最佳降階治療策略提供參考。總之，決定PCI術后縮短或延長DAPT持續(xù)時間，以及降階或升階抗血小板治療策略是十分復雜的，需要醫(yī)生權衡患者的臨床表現(xiàn)、病變解剖特征、手術操作和實驗室檢查結果，以及風險評分和血小板功能或基因檢測結果。此外，患者的出血和缺血風險可能會隨時間而變化，由風險評分或其他分層方法決定的DAPT策略也不應該是靜態(tài)的，應定期重新評估。因此，隨著PCI術后優(yōu)化抗血小板策越研究的深入，未來的研究須指出如何對患者進行最佳分層，并為其制定高度個性化的治療方案。
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